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研究概述

本研究使用Simoa檢測技術對來自阿姆斯特丹的兩個獨立隊列(n = 160和n = 152)進行了生物標志物的檢測，并且其中一個隊列利用質譜(MS)技術檢測了Aβ1-42/1-40水平。通過邏輯回歸中的Wald檢驗，評估了這些標志物的診斷價值。

Aβ1-42/1-40標志物在區分AD與對照組時，MS和Simoa 兩種技術的結果類似。NfL和p-tau181組合（AUC= 0.94，隊列1），或者NfL、GFAP和p-tau181組合（AUC = 0.90，隊列2）可以很好區分AD和FTD。而NfL、p-tau181和GFAP組合(AUC = 0.88，隊列1)，或僅p-tau181 (AUC = 0.81，隊列2)就可以很好區分DLB和AD。

血漿p-tau181、NfL和GFAP的組合更有助于鑒別AD、FTD和DLB。

研究結果

一、Aβ1-42/1-40在Simoa和IPMS兩種平臺中的檢測結果

在隊列1中，兩種平臺測定的Aβ1-42/1-40比值僅中度相關(r = 0.34, P < 0.001, n = 159；圖1 A)，且兩種檢測平臺的血漿Aβ1-42/1-40比值與CSF中Aβ1-42濃度的相關性相似 (圖1B;圖1C)。與對照組相比，Simoa平臺中，AD患者的Aβ1-42/1-40比值的中位值降低了16%（圖2A）；IPMS 平臺中這一數值下降了17%（圖 2B）。

Simoa平臺區分對照組和AD患者的AUC=0.80，靈敏度和特異性分別為0.90和0.65（圖2C）；IPMS 平臺區分對照組和AD患者的AUC=0.82，靈敏度和特異性分別為0.78和0.83（圖2C）。兩種檢測平臺具有相似的AUC，但Simoa的N4PE試劑盒作為一種多重檢測方法，它可以同時測量多個獨立的標志物（包括Aβ1-42、Aβ1-40、Nfl和GFAP），靈敏度高，并且比IPMS需要的體積更少，其診斷價值更高。

圖1. 淀粉樣血漿標志物與腦脊液標志物的相關性研究

圖2. CSF淀粉樣蛋白標志物區分對照組和AD患者的準確性研究

二、各標志物在兩個隊列的鑒別診斷

除了Aβ1-42/1-40比值，本研究還檢測了NfL、GFAP和p-tau181水平。

在隊列1中，與對照組相比，Aβ1-42/1-40比值在AD (P < 0.001)、FTD (P = .010)和DLB患者(P = .002)中都有所下降，且該比值在這幾種患者中無差異(P > .48)。NfL在所有診斷組中的濃度都有升高(均P < 0.001)，在FTD患者中最高。GFAP在所有診斷組中濃度也都有升高(均P < 0.001)，在AD患者中最高。而P-tau181只在AD患者中濃度有所升高(P≤.001；圖3)，其他癡呆組無變化。

在隊列2中，只有AD患者的Aβ1-42/1-40比值比對照組降低(P = .002)。NfL和p-tau181結果與隊列1相似， GFAP濃度則與隊列1相反，AD（P<0.001）和DLB患者（P=0.042）均升高，但FTD患者無變化（P=.060，圖3）。

圖3. 使用Simoa平臺檢測血漿中( A) Aβ1-42/1-40， (B) NfL， (C) GFAP， (D) p-tau181濃度

三、AD versus FTD

在隊列1中，AUC值最低為Aβ1-42/1-40，最高為p-tau181 (圖4A)，可用于區分AD患者和FTD患者。NfL和p-tau181的組合為AD與FTD的最佳鑒別診斷組合，AUC為0.94。

與隊列1類似，隊列2中AUC最低為Aβ1-42/1-40的，最高為NfL (圖4C)，可用于區分AD和FTD患者。可將NfL、GFAP和P -tau181作為AD與FTD的最佳鑒別診斷組合，其AUC為0.88。

四、AD versus DLB

在隊列1中區分AD和DLB患者時，AUC值最低為NfL，最高為p-tau181 (圖4B)。可將NfL、GFAP和P -tau181作為AD與DLB的最佳鑒別診斷組合，AUC為0.88。

在隊列2中，Aβ1-42/1-40的AUC最低，P -tau181的AUC最高(圖4D)，可用于區分AD和DLB。

圖4. 不同生物標志物的ROC曲線

研究結論

1、 Simoa和IPMS 兩種平臺在通過檢測Aβ1-42/1-40比值來鑒別腦脊液淀粉樣蛋白陽性AD患者和陰性對照時結果相似。

2、結合患者的特征，如年齡、性別等，區別AD和FTD、AD和DLB的最佳血漿生物標志物為p-tau181，它與GFAP和NfL進行不同組合則具有更高的診斷價值。